Pengobatan

Mari Kita Mengenal Tentang Terapi Antibodi Monoklonal

July 6, 2021

Mari Kita Mengenal Tentang Terapi Antibodi Monoklonal – Terapi antibodi monoklonal adalah bentuk imunoterapi yang menggunakan antibodi monoklonal (mAb) untuk mengikat secara monospesifik ke sel atau protein tertentu. Tujuannya, pengobatan ini akan merangsang sistem kekebalan tubuh pasien untuk menyerang sel-sel tersebut.

Mari Kita Mengenal Tentang Terapi Antibodi Monoklonal

otcats – Atau, dalam radioimunoterapi dosis radioaktif melokalisasi garis sel target, memberikan dosis kimia yang mematikan. Baru-baru ini antibodi telah digunakan untuk mengikat molekul yang terlibat dalam regulasi sel T untuk menghilangkan jalur penghambatan yang menghalangi respons sel T. Ini dikenal sebagai terapi pos pemeriksaan kekebalan.

Baca Juga : Akupresur, Teknik Pengobatan Alternatif Yang Digunakan Bersamaan Dengan Akupuntur

Dimungkinkan untuk membuat mAb yang spesifik untuk hampir semua target permukaan ekstraseluler/sel. Penelitian dan pengembangan sedang dilakukan untuk menciptakan antibodi untuk penyakit (seperti rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, penyakit Alzheimer, Ebola dan berbagai jenis kanker).

Antibodi imunoglobulin G (IgG) adalah molekul heterodimerik besar, sekitar 150 kDa dan terdiri dari dua jenis rantai polipeptida, yang disebut rantai berat (~50kDa) dan rantai ringan (~25kDa). Dua jenis rantai ringan adalah kappa (κ) dan lambda (λ). Dengan pembelahan dengan enzim papain, bagian Fab (pengikat fragmen-antigen) dapat dipisahkan dari bagian Fc (konstanta fragmen) dari molekul.

Fragmen Fab berisi domain variabel, yang terdiri dari tiga domain asam amino hipervariabel antibodi yang bertanggung jawab atas spesifisitas antibodi yang tertanam di daerah konstan. Empat subkelas IgG yang diketahui terlibat dalam sitotoksisitas seluler yang bergantung pada antibodi.

Antibodi adalah komponen kunci dari respon imun adaptif, memainkan peran sentral baik dalam pengenalan antigen asing dan stimulasi respon imun terhadap mereka. Munculnya teknologi antibodi monoklonal telah memungkinkan untuk meningkatkan antibodi terhadap antigen spesifik yang disajikan pada permukaan tumor. Antibodi monoklonal dapat diperoleh dalam sistem kekebalan melalui kekebalan pasif atau kekebalan aktif.

Keuntungan dari terapi antibodi monoklonal aktif adalah fakta bahwa sistem kekebalan akan menghasilkan antibodi jangka panjang, dengan hanya pemberian obat jangka pendek untuk menginduksi respon ini. Namun, respon imun terhadap antigen tertentu mungkin tidak memadai, terutama pada orang tua. Selain itu, reaksi merugikan dari antibodi ini dapat terjadi karena respons jangka panjang terhadap antigen.

Terapi antibodi monoklonal pasif dapat memastikan konsentrasi antibodi yang konsisten, dan dapat mengontrol reaksi yang merugikan dengan menghentikan pemberian. Namun, pemberian berulang dan konsekuensi biaya yang lebih tinggi untuk terapi ini merupakan kerugian utama.

Terapi antibodi monoklonal mungkin terbukti bermanfaat untuk kanker, penyakit autoimun, dan gangguan neurologis yang mengakibatkan degenerasi sel-sel tubuh, seperti penyakit Alzheimer. Terapi antibodi monoklonal dapat membantu sistem kekebalan tubuh karena sistem kekebalan bawaan merespons faktor lingkungan yang dihadapinya dengan membedakan sel-sel asing dari sel-sel tubuh.

Oleh karena itu, sel-sel tumor yang berkembang biak dengan kecepatan tinggi, atau sel-sel tubuh yang mati yang kemudian menyebabkan masalah fisiologis umumnya tidak secara khusus ditargetkan oleh sistem kekebalan, karena sel-sel tumor adalah sel-sel pasien itu sendiri.

Sel tumor, bagaimanapun, sangat abnormal, dan banyak menunjukkan antigen yang tidak biasa. Beberapa antigen tumor tersebut tidak sesuai untuk jenis sel atau lingkungannya. Antibodi monoklonal dapat menargetkan sel tumor atau sel abnormal dalam tubuh yang dikenali sebagai sel tubuh, tetapi melemahkan kesehatan seseorang.

Sejarah

Imunoterapi dikembangkan pada 1970-an setelah penemuan struktur antibodi dan pengembangan teknologi hibridoma, yang menyediakan sumber antibodi monoklonal pertama yang dapat diandalkan. Kemajuan ini memungkinkan penargetan spesifik tumor baik in vitro maupun in vivo.

Penelitian awal pada neoplasma ganas menemukan bahwa terapi mAb memiliki keberhasilan yang terbatas dan umumnya berumur pendek dengan keganasan darah. Perawatan juga harus disesuaikan untuk setiap pasien, yang tidak praktis dalam pengaturan klinis rutin.

Empat jenis antibodi utama yang telah dikembangkan adalah murine, chimeric, humanised dan human. Antibodi dari masing-masing jenis dibedakan berdasarkan sufiks pada namanya.

Antibodi terapeutik awal adalah analog murine (akhiran -omab). Antibodi ini memiliki: waktu paruh pendek in vivo (karena pembentukan kompleks imun), penetrasi terbatas ke situs tumor dan tidak cukup merekrut fungsi efektor host. Antibodi chimeric dan manusiawi umumnya menggantikan mereka dalam aplikasi antibodi terapeutik. Pemahaman tentang proteomik telah terbukti penting dalam mengidentifikasi target tumor baru.

Awalnya, antibodi murine diperoleh dengan teknologi hibridoma, di mana Jerne, Köhler dan Milstein menerima hadiah Nobel. Namun perbedaan antara murine dan sistem kekebalan manusia menyebabkan kegagalan klinis antibodi ini, kecuali dalam beberapa keadaan tertentu.

Masalah utama yang terkait dengan antibodi murine termasuk berkurangnya stimulasi sitotoksisitas dan pembentukan kompleks setelah pemberian berulang, yang mengakibatkan reaksi alergi ringan dan terkadang syok anafilaksis. Teknologi hibridoma telah digantikan oleh teknologi DNA rekombinan, tikus transgenik dan tampilan fag.

Untuk mengurangi imunogenisitas antibodi murine (serangan oleh sistem kekebalan terhadap antibodi), molekul murine direkayasa untuk menghilangkan kandungan imunogenik dan untuk meningkatkan efisiensi imunologi. Ini awalnya dicapai dengan produksi chimeric (akhiran -ximab) dan antibodi manusiawi (akhiran -zumab).

Antibodi chimeric terdiri dari daerah variabel murine yang menyatu dengan daerah konstan manusia. Mengambil sekuens gen manusia dari rantai ringan kappa dan rantai berat IgG1 menghasilkan antibodi yang kira-kira 65% manusia. Hal ini mengurangi imunogenisitas, dan dengan demikian meningkatkan waktu paruh serum.

Antibodi yang dimanusiakan diproduksi dengan mencangkokkan daerah hipervariabel murine pada domain asam amino ke dalam antibodi manusia. Ini menghasilkan molekul yang kira-kira 95% berasal dari manusia. Antibodi manusiawi mengikat antigen jauh lebih lemah daripada antibodi monoklonal murine induk, dengan penurunan afinitas yang dilaporkan hingga beberapa ratus kali lipat.

Peningkatan kekuatan pengikatan antibodi-antigen telah dicapai dengan memasukkan mutasi ke dalam daerah penentu komplementaritas (CDR), menggunakan teknik seperti pengocokan rantai, pengacakan daerah penentu komplementaritas dan antibodi dengan mutasi dalam daerah variabel yang disebabkan oleh kesalahan -prone PCR, strain mutator E. coli dan mutagenesis spesifik lokasi.

Antibodi monoklonal manusia (akhiran -umab) diproduksi menggunakan tikus transgenik atau perpustakaan tampilan fag dengan mentransfer gen imunoglobulin manusia ke dalam genom murine dan memvaksinasi tikus transgenik terhadap antigen yang diinginkan, yang mengarah pada produksi antibodi monoklonal yang sesuai. Antibodi murine in vitro dengan demikian diubah menjadi antibodi manusia sepenuhnya.

Rantai berat dan ringan protein IgG manusia diekspresikan dalam bentuk polimorfik struktural (alotipik). Alotipe IgG manusia adalah salah satu dari banyak faktor yang dapat berkontribusi terhadap imunogenisitas.

Kondisi yang ditargetkan

Antibodi monoklonal anti-kanker dapat ditargetkan terhadap sel-sel ganas dengan beberapa mekanisme. Ramucirumab adalah antibodi monoklonal manusia rekombinan dan digunakan dalam pengobatan keganasan lanjut. Pada limfoma masa kanak-kanak, studi fase I dan II telah menemukan efek positif dari penggunaan terapi antibodi.

Antibodi monoklonal yang digunakan untuk penyakit autoimun termasuk infliximab dan adalimumab, yang efektif pada rheumatoid arthritis, penyakit Crohn dan kolitis ulserativa dengan kemampuannya untuk mengikat dan menghambat TNF-α.

Basiliximab dan daclizumab menghambat IL-2 pada sel T yang diaktifkan dan dengan demikian membantu mencegah penolakan akut transplantasi ginjal.Omalizumab menghambat human immunoglobulin E (IgE) dan berguna pada asma alergi sedang hingga berat.

Penyakit Alzheimer (AD) adalah multi-faceted, tergantung usia, gangguan neurodegeneratif progresif, dan merupakan penyebab utama demensia. Menurut hipotesis amiloid, akumulasi betapeptida amiloid ekstraseluler (Aβ) ke dalam plak melalui oligomerisasi menyebabkan kondisi gejala khas AD melalui disfungsi sinaptik dan neurodegenerasi.

Imunoterapi melalui pemberian antibodi monoklonal eksogen (mAb) telah diketahui dapat mengobati berbagai gangguan saraf pusat, seperti AD, dengan menghambat oligomerisasi Aβ sehingga mencegah neurotoksisitas. Namun, mAb besar untuk saluran protein pasif dan oleh karena itu tidak efisien karena sawar darah-otak mencegah masuknya mAb ke otak.

Namun, hipotesis Peripheral Sink mengusulkan mekanisme di mana mAbs mungkin tidak perlu melewati sawar darah-otak. Oleh karena itu, banyak studi penelitian sedang dilakukan dari upaya gagal untuk mengobati AD di masa lalu.

Namun, vaksin anti-Aβ dapat mempromosikan pembersihan plak Aβ yang dimediasi antibodi pada model tikus transgenik dengan protein prekursor amiloid (APP), dan dapat mengurangi gangguan kognitif. Vaksin dapat merangsang sistem kekebalan untuk memproduksi antibodinya sendiri, dalam hal ini dengan memasukkan A ke dalam model hewan transgenik, yang dikenal sebagai imunisasi aktif.

Mereka juga dapat memasukkan antibodi ke dalam model hewan, yang dikenal sebagai imunisasi pasif. Pada tikus yang mengekspresikan APP, imunisasi aktif dan pasif antibodi anti-Aβ telah terbukti efektif dalam membersihkan plak, dan dapat meningkatkan fungsi kognitif.

Saat ini, tidak ada terapi antibodi monoklonal yang disetujui untuk penyakit Alzheimer, tetapi beberapa uji klinis menggunakan pendekatan imunisasi pasif dan aktif dengan pengembangan obat-obatan tertentu yang disetujui oleh FDA saat ini sedang berlangsung, dan diharapkan memberikan hasil dalam beberapa tahun. Implementasi obat ini adalah selama onset AD.

Penelitian lain dan pengembangan obat untuk intervensi dini dan pencegahan AD sedang berlangsung. Berbagai obat yang sedang diteliti untuk mengobati AD termasuk Bapineuzumab, Solanezumab, Gautenerumab, dan BAN2401.

Bapineuzumab, anti-Aβ mAb yang dimanusiakan, ditujukan terhadap N-terminus Aβ. Uji klinis fase II Bapineuzumab pada pasien AD ringan hingga sedang menghasilkan penurunan konsentrasi Aβ di otak. Namun, pada pasien dengan peningkatan pembawa apolipoprotein (APOE) e4, pengobatan Bapineuzumab juga disertai dengan edema vasogenik, suatu kondisi sitotoksik di mana sawar darah otak telah terganggu sehingga mempengaruhi materi putih dari akumulasi kelebihan cairan dari kapiler di intraseluler dan ruang ekstraseluler otak.

Dalam uji klinis Fase III, pengobatan Bapineuzumab dikaitkan dengan penurunan tingkat akumulasi Aβ di otak pada pasien APOE e4, dan tidak ada pengurangan signifikan konsentrasi A pada pasien APOE e4 dan pasien non-APOE e4. Oleh karena itu, konsentrasi plak Aβ tidak berkurang, dan tidak ada manfaat klinis yang signifikan dalam fungsi kognitif. Bapineuzumab dihentikan setelah gagal dalam uji klinis Fase III.

Solanezumab, anti-Aβ mAb, menargetkan N-terminus Aβ. Dalam uji klinis Fase I dan Fase II, pengobatan Solanezumab menghasilkan peningkatan Aβ cairan serebrospinal, sehingga menunjukkan penurunan konsentrasi plak A. Selain itu, tidak ada efek samping yang merugikan terkait.

Uji klinis fase III dari Solanezumab membawa penurunan signifikan pada gangguan kognitif pada pasien dengan DA ringan, tetapi tidak pada pasien dengan DA berat. Namun, konsentrasi Aβ tidak berubah secara signifikan, bersama dengan biomarker AD lainnya, termasuk ekspresi fosfo-tau, dan volume hipokampus. Uji klinis fase III saat ini sedang berlangsung.

Kegagalan beberapa obat dalam uji klinis Fase III telah mengarah pada pencegahan AD dan intervensi dini untuk upaya pengobatan onset AD. Pengobatan anti-Aβ mAb pasif dapat digunakan untuk upaya pencegahan untuk memodifikasi perkembangan AD sebelum menyebabkan kerusakan dan gejala otak yang luas. Percobaan menggunakan pengobatan mAb untuk pasien positif untuk faktor risiko genetik, dan pasien lanjut usia yang positif untuk indikator AD sedang berlangsung.

Baca Juga : Yuk Ketahui Pengobatan Tradisional Cina yang Memiliki Mekanis Logis

Ini termasuk pengobatan anti-AB pada Penyakit Alzheimer Asimtomatik (A4), Inisiatif Pencegahan Alzheimer (API), dan DIAN-TU. Studi A4 pada individu yang lebih tua yang positif untuk indikator AD tetapi negatif untuk faktor risiko genetik akan menguji Solanezumab dalam Uji Klinis Fase III, sebagai tindak lanjut dari studi Solanezumab sebelumnya. DIAN-TU, diluncurkan pada Desember 2012, berfokus pada pasien muda yang positif mengalami mutasi genetik yang berisiko untuk AD.

Penelitian ini menggunakan Solanezumab dan Gautenerumab. Gautenerumab, MAB manusia sepenuhnya pertama yang secara istimewa berinteraksi dengan plak A oli yang mengalami oligomerisasi di otak, menyebabkan penurunan yang signifikan dalam konsentrasi Aβ dalam uji klinis Fase I, mencegah pembentukan dan konsentrasi plak tanpa mengubah konsentrasi plasma otak. Uji klinis fase II dan III saat ini sedang dilakukan.